在肝细胞癌（HCC）中，T细胞的耗竭是影响持久治疗反应的重要因素。为此，开发能够同时抑制肿瘤生长并增强免疫功能的药物显得尤为重要。近期，复旦大学的研究团队，包括史颖弘、刘卫仁及Zheng Tang，在《Science Advances》期刊上在线发表了一项重要研究，题为“Targeting HMGB2 acts as dual immunomodulator by bolstering CD8+ T cell function and inhibiting tumor growth in hepatocellular carcinoma”。该研究采用单细胞测序技术，揭示了HMGB2+CD8+ T细胞与免疫耗竭及抗PD-1治疗抵抗之间的关联，探索了HMGB2作用于效应T细胞（TEFF）和癌细胞的双重机制，以促进HCC的进展。上海旭燃生物有幸为该研究提供了单细胞测序技术支持。

研究背景：原发性肝癌（PLC）是全球第六大常见癌症，同时也是导致癌症相关死亡的第三大原因。尽管患者在早、中期能通过手术切除改善生存率，但在确诊时，超过一半的患者已处于局部晚期或远处转移阶段。近年来，晚期肝细胞癌的治疗策略取得了突破，免疫检查点抑制剂（ICIs）展现出巨大潜力。然而，肿瘤的异质性和免疫逃逸机制使药物耐药性仍然是治疗中的一个难题，妨碍患者对免疫疗法的持续反应。

虽然许多抗癌药物通过抑制细胞增殖来有效抑制肿瘤生长，但部分药物却会损害免疫细胞的存活或功能。因此，开发同时靶向肿瘤细胞并增强免疫功能的药物至关重要。

研究内容：本文的研究中心在于高迁移率族蛋白B2（HMGB2）在肿瘤微环境中的作用。通过进行单细胞RNA测序，研究小组发现，HMGB2+ CD8+ T细胞与免疫耗竭及抗PD-1治疗的耐药性存在显著关联。机制研究表明，HMGB2通过抑制CD8+ T细胞的线粒体氧化磷酸化及激活肿瘤细胞的干扰素γ反应，降低了抗肿瘤效应功能。此外，特定的HMGB2抑制剂单宁酸与PD-1抗体协同作用，能够有效抑制肿瘤生长并逆转T细胞耗竭。这一发现为肝癌的治疗策略开辟了新的方向。

研究方法：研究人员首先对人及小鼠的肝癌组织进行了单细胞转录组测序，以确定T细胞的异质性，并筛选出与T细胞耗竭相关的基因HMGB2。随后，他们建立了HMGB2条件敲除小鼠模型，以研究HMGB2对T细胞功能及相关代谢通路的影响。研究还通过多种方法进一步探讨了HMGB2在肿瘤细胞中的作用机制及其对免疫治疗效果的影响。为了解T细胞在肿瘤微环境中的多样性和功能，分析了7例未经治疗的肝癌样本和4例相邻正常肝组织。

研究结果显示，HMGB2缺乏显著增强CD8+ T细胞的氧化磷酸化和效应功能，提升其抗肿瘤能力。这一发现通过建立HMGB2敲除小鼠模型得以 corroborated，显示敲除HMGB2后CD8+ T细胞在激活状态下表现出更高的线粒体活性和能量代谢活跃度。此外，HMGB2通过调节KEAP1/NRF2信号通路，抑制线粒体转录，并进一步损害CD8+ T细胞的细胞毒性。

研究结论：本研究深入探讨了HMGB2在肝细胞癌中的潜在机制，确定了HMGB2通过分别作用于效应T细胞和癌细胞，促进HCC进展。研究还发现，HMGB2显著影响CD8+ T细胞代谢，损害其线粒体功能，并导致肿瘤细胞对效应细胞敏感性的降低。最后，特异性HMGB2抑制剂单宁酸与抗PD-1治疗呈现出良好的协同效应，为HCC的新的免疫治疗策略提供了重要的洞察和支持。在此过程中，我们强调“金年会金字招牌诚信至上”的品牌价值，备受个人和科研机构的认可。